乳溢-闭经综合征
科室:妇产科,
症状:闭经|利尿|颅内占位性病变|视力障碍|头痛|溢乳|
乳溢闭经综合征指非产后妇女出现闭经并有乳房分泌乳汁,或产后妇女停止哺乳半年后长期持续闭经和泌乳的症候群。1951年,Forbes和Albringt首先报道。
(一)发病原因
自20世纪70年代能用放射免疫法检测催乳激素(prolactin,PRL)以来,认为此综合征主要是由于血中PRL异常升高引起的。
1.药物引起 某些消耗下丘脑多巴胺(DA)或阻滞DA的药物,可使PRL升高,作用于中枢神经的吩噻嗪类镇静药如氯丙嗪,奋乃静,舒必利等,止吐剂如甲氧氯普胺(灭吐灵),可直接与多巴胺受体结合,消耗多巴胺,阻断多巴胺的作用,促使PRL分泌及释放。
抗高血压药物如利舍平(利血平),甲基多巴等,促使去甲肾上腺素合成及释放,耗竭多巴胺,导致PRL分泌过量;可卡因,西咪替丁等可抑制多巴胺的转换,而使PRL升高,长期使用雌激素和口服避孕药,或有些妇女对其作用过于敏感,影响垂体催乳素细胞的增殖与分泌,使PRL增加。
2.产后乳溢-闭经 产妇于断奶后仍持续泌乳,闭经,并伴有卵巢功能衰退,子宫萎缩等症状,病因可能为患者分娩前即有神经内分泌功能紊乱,产后不合理喂养等,加重下丘脑-垂体-卵巢功能紊乱。
3.非产后乳溢-闭经 多由下丘脑-垂体器质性病变引起。
(1)下丘脑疾患:下丘脑或临近部位的肿瘤,下丘脑炎症或破坏性病变,头部外伤等,影响PRIF的分泌或运送。
(2)垂体肿瘤:高催乳素血症中20%~30%证实有垂体瘤。
(3)空蝶鞍综合征:由于先天发育异常,或由于创伤,手术,致蝶鞍膈的缺陷,蛛网膜形成疝,进入蝶鞍,压迫垂体和垂体柄,致使运送DA受到影响,使血清中PRL升高,发生闭经与溢乳。
(4)垂体外肿瘤:如类肉瘤,动脉瘤,淋巴瘤,松果体瘤,神经节瘤也可使催乳素分泌增加。
4.特发性乳溢-闭经综合征 此征未查出原因,是由于下丘脑-垂体功能障碍所致;也可能由于垂体微腺瘤太小,用现代放射技术未能发现。
5.原发性甲状腺功能低下 甲状腺功能低下时,下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)大量分泌,垂体促甲状腺素(TSH)分泌增加,TRH可同时作用于垂体催乳素细胞分泌,致使血清中PRL升高,出现溢乳。
6.其他
(1)慢性肾功能衰竭:血清催乳素经肾脏排泄,当肾功能不良时,血清中PRL上升,在动物切除肾上腺可引起高PRL血症,有报道肾上腺功能不良患者,发生高PRL血症,给以皮质激素替代治疗后,血PRL可恢复正常。
(2)肝硬化:5%~20%由于乙醇或非乙醇所致,肝硬化,50%肝性脑病患者,其PRL升高,可能由于下丘脑DA产生的缺陷所致。
(3)各种应激状态:如手术,麻醉,运动,精神创伤,吸吮乳头,静脉穿刺,性交,盆腔检查等,均可刺激使PRL升高,另外胸乳部神经刺激,乳房受刺激或胸部手术,带状疱疹通过脊髓反射,均可释放过量PRL。
(4)异位催乳素(PRL)分泌:非常罕见,支气管癌和肾癌,可能由于突变的癌细胞引起PRL基因的转录启动,分泌大量的PRL,另外,卵巢畸胎瘤含有异位垂体组织时,PRL可升高。
(二)发病机制
催乳素的分泌和释放,是通过下丘脑的两种激素进行调节的,一种是催乳素释放抑制因子(PRIF),作用于垂体,抑制催乳素的分泌;另一种是促甲状腺素释放激素(TRH),它一方面可以促使垂体的促甲状腺素(TSH)的分泌,另一方面有催乳素释放因子(PRF)的活性,可以促使垂体的催乳素分泌,还有一些物质如儿茶酚胺和多巴胺,均可使PRIF分泌增加或作用增强。
任何因素抑制了PRIF的分泌,或促进了催乳素释放因子的活性,均可导致血中的PRL增高,PRL直接作用于乳腺细胞催乳素受体,刺激乳汁生成及分泌;同时PRL经反馈作用抑制垂体促性腺激素的分泌,因而引起卵巢功能低下,导致闭经。
1.患者往往有不同程度的肥胖,多毛和皮脂溢出,部分患者可有轻度肢端肥大症的面貌,但内脏不增大,手部软组织不增厚。
2.溢乳为最早出现的症状,大多数呈间歇性,也可为持续性,溢乳量一般较少,挤压乳房时才有少量的白色乳汁滴出,患者乳房丰满,无压痛,有溢乳的患者,多数合并闭经,但也有的患者可有闭经,而无溢乳。
3.闭经多呈持续性,如在青春前期发病,则为原发性闭经,伴第二性征不发育;成年妇女发病则表现为子宫萎缩,性功能减退,不孕。
4.其他症状 随着垂体肿瘤的发展,可出现不同程度的头痛,视力障碍以及脑神经损害;也有部分患者,由于垂体肿瘤发展缓慢,闭经-溢乳症状出现后较长时间才发生颅内占位性病变的症状;部分本征的患者可自始至终不出现垂体肿瘤的临床表现;另外,也有部分患者在闭经-溢乳症状出现之前,已有明显的垂体肿瘤的临床表现。
5.垂体肿瘤引起的闭经-溢乳 一般无其他垂体激素分泌异常,血液中生长激素,甲状腺激素,抗利尿激素及ACTH大致正常,故患者无其他内分泌功能紊乱的临床表现。
(一)治疗
1.病因治疗 根据不同病因进行治疗,如为垂体肿瘤,可行手术治疗或放射治疗,如为原发性甲状腺功能低下,给予甲状腺素治疗,如系药物引起,停药后症状基本消失。
2.药物治疗
(1)溴隐亭(Bromocriptine,CB1154):是一种半合成的麦角胺碱衍生物,非特异多巴胺促效剂,能有效地抑制催乳素的合成和分泌,目前认为溴隐亭治疗与经蝶鞍手术相比,具有并发症少,PRL下降满意和垂体功能恢复较好三方面的优点,因此,一致认为对于垂体催乳素微腺瘤或大腺瘤而无视野缺损者,应首选溴隐亭治疗,剂量根据PRL浓度而定,2.5~12.5mg/d,分3次服用,一般从小剂量始,逐渐加至足量,副作用为胃肠道反应,轻微头痛,外周血管痉挛及直立性低血压,一般用药几天后自行消失,新型溴隐亭长效注射剂(Parlodel,LAR)克服了胃肠道反应,用法:50~100mg,每28天注射1次,起始剂量为50mg,多数病人在服药后6~8周停止溢乳,8~12周恢复月经。
(2)甲磺酸硫丙麦角林(Pergolide mesylate):即甲磺酸培高利特,为一种新的长效麦角类多巴胺能受体激动药,其疗效似溴隐亭,起始剂量为25~50μg/d,酌情每2周调整剂量1次,极量为150μg/d。
(3)喹高利特(Quinagolide):又称诺果宁(Norprolac)或CV205-502,为一种消旋新型非麦角类特异性多巴胺D2促效剂,与溴隐亭相比,副作用轻,作用较强,维持时间较长,剂量0.075mg/d,睡前顿服。
(4)左旋多巴:适用于“特发性乳溢-闭经综合征”,对垂体肿瘤无效,左旋多巴在体内代谢成多巴胺,可使下丘脑PRIF分泌增加或作用增强,0.5mg,3次/d,连用6~9个月。
多数患者在用药后1个月月经来潮,用药6~8周后溢乳停止,但停药后可能会复发。
(5)卡麦角林(Cabergoline):又称Dostinex,是一种部分合成麦角生物碱衍生物,强的D2受体激动药,剂量为0.25~1mg,每周2次,低剂量始,根据PRL水平每4周调整剂量。
(6)维生素B6:在多巴胺合成过程中有辅酶作用,对多巴胺促效剂的治疗有协同作用。
(7)性激素药物治疗:周期性使用雌,孕激素,可以诱发月经,防止性器官萎缩,但抑制泌乳的作用不强,服用结合雌激素(妊马雌酮)0.625mg/d,连用21天,后10天配伍甲羟孕酮8~10mg/d,因为多数患者单用溴隐亭后3个月内可自然恢复月经和排卵,故此方案仅用于闭经时间长,生殖器萎缩明显者。
(8)氯米芬(克罗米芬):对特发性溢乳治疗有效,或用于口服避孕药后的闭经泌乳及要求生育的患者,50~100mg/d,连续5天,以恢复正常排卵的月经。
(9)尿促性素(HMG)- 绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗:尿促性素(HMG)150U,1次/d,肌内注射,直到卵泡发育成熟时,绒毛膜促性腺激素(HCG )1万U肌注,以诱发排卵。
3.中医中药治疗
(1)脾肾不足型:闭经日久,乳汁自溢,质稀色淡,乳房松软,头晕腰酸,纳少便溏,治宜健脾补肾,填精摄乳,可用补中益气丸和归肾汤。
(2)郁化火型:乳房胀痛,头痛,口苦,治宜疏肝解郁,理气通脉,可用丹栀逍遥散。
(3)阴虚火旺型:性欲减退,阴道干涩,腰酸失眠;宜滋肾养阴,回乳通经,可用左归饮。
4.放射治疗 对于肿瘤已扩展到鞍外,且外科手术不能完全切除,术后持续高催乳素血症的患者,本人拒绝手术者及微小腺瘤患者,可用常规照射,质子射线,a粒子及90Y和198Au垂体植入4种方法治疗,但需要较长时间,放射的并发症,一般有促性腺功能低下,暂时性尿崩症,空泡蝶鞍综合征,视神经损伤,暂时性动眼障碍,脑坏死等以及罕见的恶性新生物如骨肉瘤及纤维肉瘤,放射疗法对治疗闭经-溢乳部分病例可能效果不明显。
(二)预后
经治疗预后良好。
诊断标准
1.详细询问病史,发病诱因及经过 询问月经史,哺乳史,用药史及有无头痛,视力障碍等。
2.全身体检 注意营养发育,有无肥胖,多毛;胸部情况,乳腺发育及溢乳情况疾病;检查神经系统及视野,了解有无下丘脑及垂体疾病;注意甲状腺是否肿大;妇科检查注意有无生殖器萎缩;眼科检查包括视力,视野,眼压,眼底检查,以确定有无肿瘤压迫征象。
3.实验室检查催乳素测定卵巢功能检查及影像学检查。
鉴别诊断
与发生于产后大出血,有生殖器萎缩性闭经的希恩综合征相鉴别。