(一)发病原因
随着免疫学和分子生物学等基础医学研究进展,虽对先兆子痫的病理生理改变有一定了解,但其真正病因与发病机制仍不明,根据流行病学调查,先兆子痫的发病与下列因素有关:
1.年龄≤20岁或>35岁的初孕妇。
2.种族差异,如美国非洲裔或西班牙裔多高于白人。
3.家族遗传因素,家族中有高血压病史,孕妇之母有PIH史者,或子痫患者的姐妹,女儿,儿媳等。
4.有原发高血压,肾炎,糖尿病等病史者。
5.营养不良,贫血,低蛋白血症者。
6.体型矮胖,体重指数>0.24者。
7.精神过分紧张或工作强度压力大者。
8.羊水过多,双胎,巨大儿,葡萄胎者。
(二)发病机制
1.发病机制
(1)免疫学说(immunological theory):妊娠是成功的伴同种移植,妊娠维持有赖于母儿间的免疫平衡,一旦免疫平衡失调,即可引起免疫排斥反应而导致先兆子痫。
①先兆子痫与人类白细胞抗原(HLA)的相关性:有研究发现先兆子痫患者的HLA-DR4抗原频率,母胎HLA-DR4抗原共享率均较正常妊娠者增加,致母体对HLA-D区抗原的免疫反应——即封闭抗体,一种IgG亚类HLA抗体的作用遭破坏,免疫平衡失调,最终导致先兆子痫。
②先兆子痫时细胞免疫的变化:妊娠时Th减少而Ts明显增高,使Th/Ts比值下降以维持正常母-胎免疫关系和保护胎儿免受排斥,重度先兆子痫患者TS减少接近非孕妇水平,同时功能降低,而Th/Ts比值上升,说明先兆子痫时母胎免疫失衡防护反应减弱。
③先兆子痫时免疫复合物(immume complex,IC)变化:先兆子痫时子宫静脉中滋养细胞大量进入母循环,与母抗体形成IC明显增多,并在患者肾脏与胎盘处沉积,IC使胎盘附着处血管受损,致胎盘血流障碍,IC沉积在肾小球基底膜,使其通透性增加,大量蛋白漏出,IC沉积于全身各脏器血管内,激活凝血与纤溶系统而致DIC。
(2)胎盘缺血学说(ischemia of the placenta):正常妊娠时,固定绒毛滋养细胞沿螺旋动脉逆行浸润,逐渐取代血管内皮细胞,并使血管平滑肌弹性层为纤维样物质取代,使血管腔扩大,血流增加,以更好营养胎儿,这一过程称血管重塑(remould of vascular),入侵深度可达子宫肌层的内1/3,先兆子痫时,滋养细胞入侵仅达蜕膜血管,少数血管不发生重塑,这现象称胎盘浅着床(superficial implantation of placenta),导致早期滋养细胞缺氧,影响胎儿发育。
(3)血管调节物质的异常(abnormality of the vasoactive compounds):血浆中有调节血管的调节因子,如血管收缩因子有血管内皮素(endothelin,ET)与血栓素(thromboxane A2,TXA2),共同调节血管收缩,血管舒张因子有一氧化氮(nitric oxide,NO),有前列环素(prostaglandin,PGI2),心钠素(atrial natriuretic peptide,ANP)等,随正常妊娠进展,PGI2与TXA2,维生素E(有抗过氧化物活性)与脂质过氧化物,ET与ANP的比值随之升高,在先兆子痫时,上述比值反而下降,增加的TXA2,过氧化物,ET等加重血管内皮的破坏,诱发血小板凝聚,并对血管收缩因子敏感,血管进一步收缩,血管内皮进一步破坏,导致凝血与纤溶失调,故重度先兆子痫患者多有DIC的亚临床或临床表现。
(4)遗传学说(genetic predisposition):从临床观察可知有先兆子痫家族史的孕妇,其先兆子痫的发生率明显高于无家族史的孕妇,在遗传方式上,目前多认为先兆子痫属单基因隐性遗传,单基因可来自母亲,胎儿,也可由两基因共同作用;但多因素遗传也不能除外。
(5)营养缺乏学说:近年来认为钙缺乏可能与先兆子痫发病有关,妊娠期每天补充2g钙,先兆子痫发病率可从18%下降至4%,其作用可能是补充调节了先兆子痫时肾对钙的吸收障碍,但也有学者观察到即使对轻度先兆子痫补钙2g/d后,仍不能阻止其发展为重度先兆子痫。
2.病理生理 先兆子痫的基本病变是全身小动脉痉挛,导致全身脏器血流不畅,微循环供血不足,组织器官因缺血缺氧而受损,严重时导致各脏器坏死,功能障碍。
(1)胎盘:先兆子痫时胎盘本身无变化,但子宫肌层和蜕膜部位的螺旋小动脉痉挛,粗细不均,管腔变细,呈急性粥样硬化,管径减小导致绒毛间隙血窦缺血,胎盘血窦量明显减少,从而影响胎儿生长发育,临床表现为胎盘功能减退和胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR),若出现螺旋动脉栓塞,蜕膜坏死和胎盘后出血,可导致胎盘早剥和早产,若胎盘多处因缺血出现梗死,则可造成死胎。
(2)脑:脑小动脉痉挛,脑组织缺血,水肿可致脑水肿,严重时形成脑疝,在MAP≥140mmHg时,脑血管自身调节功能丧失,脑微血管内血栓形成,可致限局性或弥漫性脑梗死,当血管破裂时,可有脑出血,因子痫死亡者尸解中半数有脑水肿及脑疝。
(3)心脏:因小血管痉挛,外周阻力增加,心脏后负荷增加,心率加快,有效循环减少,血浓缩和血黏稠度增加,亦增加心肌负担,冠状动脉痉挛,心肌缺血缺氧,可出现间质水肿和点状出血坏死,重度先兆子痫易发生急性肺水肿与心衰。
(4)肾脏:肾小动脉痉挛,使肾血流量减少,肾缺血缺氧产生大量肾素,致AngⅡ增多,血压进一步升高,肾缺氧还使肾小球肿胀,滤过功能减退,体内代谢废物如尿素氮和尿酸排出减少,而在体内蓄积,缺氧还使肾小球通透性增加,而肾小管回吸收功能降低,致血中蛋白漏出形成蛋白尿,尿中蛋白量和病情成正比,肾缺氧重者可出现急性肾皮质坏死,表现为急性肾功能衰竭。
(5)肝脏:肝小动脉痉挛,组织缺血缺氧,肝细胞损害,可出现血清谷丙转氨酶升高,重者发生黄疸,尸解发现肝门静脉周围有局限性出血乃至大片坏死,重度先兆子痫可发生肝被膜下出血和血肿形成,甚至破裂,导致腹腔内出血而死亡,肝损害与凝血障碍同时发生,即出现HELLP综合征(溶血,肝酶升高及血小板减少),将严重危及母儿生命。
(6)凝血机制异常:正常妊娠末期血液处于高凝状态,重度先兆子痫时,由于严重血管痉挛致使各脏器缺血缺氧,血管内皮细胞和血管内红细胞破坏,不仅PGI2合成下降,大量凝血物质进入血液循环,消耗母体的凝血因子和血小板,胎盘缺血,释放大量凝血物质以及血液浓缩,高脂血症等均影响加重了DIC。
(一)治疗
先兆子痫处理的目的是预防子痫,并及时发现全身脏器损害情况,包括胎盘功能,以对母儿最小的损伤来终止妊娠。
1.妊娠期高血压与轻度先兆子痫 加强产前检查次数,注意病情发展。
(1)休息:精神放松,多休息,保证充分睡眠。休息、睡眠时取左侧卧位以减轻右旋子宫对腹主动脉与下腔静脉压迫,增加回心血量,改善肾及胎盘血流,增加尿量。
(2)饮食:摄入充足蛋白质,蔬菜,补足铁与钙剂。应避免过多食盐,但不必严格限制,以免低钠血症使产后易发生循环衰竭。
(3)药物:为保证休息及睡眠,可给苯巴比妥(phenobarbital)0.03~0.06g,3次/d或地西泮(diazepam)2.5mg,睡前服。一般不给降压、解痉药物。降压药对早期轻度先兆子痫无效果。美国Cunninghan等(1997)综合4篇文章,包括655例轻度先兆子痫患者,分用降压药与不用降压药组,在孕周推迟、发展成重度先兆子痫、胎盘早剥、平均出生体重、FGR、剖宫产率、新生儿死亡上均无区别。
2.重度先兆子痫 需住院治疗,以防子痫及各种并发症发生。治疗原则为解痉、止抽、降压、镇静,合理扩容利尿,适时终止妊娠。
(1)解痉止抽药物:硫酸镁主要用于防止重度先兆子痫与先兆子痫发展成子痫、控制子痫抽搐与发作、防止产程中抽搐已有70多年的历史。至今尚无更好的药物替代它。
①作用机制:Mg2 可抑制运动神经末梢对乙酰胆碱的释放,阻断神经肌肉的传导,使骨骼肌松弛而预防和控制抽搐;Mg2 降低脑细胞耗氧量,改善脑缺氧;Mg2 使交感神经节冲动传递障碍,舒张子宫内血管周围平滑肌,从而扩张血管,改善子宫血流。Mg2 增加内皮细胞释放PGI2,抑制血小板的聚集;Mg2 降低血浆肾素活性,减少血管对加压物质的反应。但不能用于降压。
②用法:25%硫酸镁(5g)加5%GS 500ml以1g/h的速度静点,根据病情每天2~3次,总量10~15g。此外,采用50%硫酸镁 7ml(3.5g)臀部深肌内注射,每天2次,总量为7g,以补充静脉点滴Mg2 浓度不足。每天总量为22.5g,不超过30g。
③不良反应:部分患者有发热、烦躁、出汗、口干、恶心、心悸、乏力等反应。如Mg2 浓度高则可以抑制呼吸、降低肺功能、增加肺水肿机会,并抑制子宫收缩、延长产程、增加产后出血量及产后出血率。
④注意事项:血Mg2 在2~3.5mmol/L为有效治疗浓度,达4~5mmol/L浓度时膝腱反射消失,达6mmol/L浓度时呼吸抑制,以后因缺氧而心搏停止,甚至死亡。故每次用药前应做以下检查:A.膝腱反射必须存在;B.呼吸每分钟不少于16次;C.尿量每小时不少于25ml;D.必须准备10%葡萄糖酸钙10ml,在出现Mg2 中毒时应静脉推注5~10min解毒用。
(2)降压药物:降压药是用于控制重度先兆子痫、先兆子痫及子痫的过高血压。一般在收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg时,为避免脑血管意外、胎盘早剥才用。使用降压药时不要使血压下降过快、过低以免发生意外。如血压未达到一定高度,用降压药亦无作用。降压药不能止抽。使用时应选择对心、肾及子宫-胎盘血流影响小的药物。
①硝苯地平(nifedipine):为Ca2 通道拮抗剂。抑制Ca2 内流、松弛血管平滑肌。剂量为10mg口含或口服,3或4次/d,大剂量如40~80mg可抑制宫缩。与Mg2 同用时有协同作用。
②拉贝洛尔(柳氨苄心定,labetalol :为α、β肾上腺素能受体阻滞药。剂量为50~100mg口服,3次/d。对子痫患者可用10mg静脉点滴,如10min后血压下降不理想,可再静点20mg,待血压稳定后改口服。
③肼屈嗪(肼苯哒嗪,hydralazine):该药扩张小动脉平滑肌,降低外周阻力而降压,同时兴奋交感神经、增加心率及心搏出量。剂量为10~25mg 口服,3或4次/d,可渐增加至200mg/d。子痫时可用5~10mg稀释后静脉缓推,或20~40mg溶于5% GS 250~ 500ml静点,根据原血压状态,使舒张压维持在100~105mmHg。
④尼莫地平(nimodipine):为Ca2 拮抗剂,能有效调节细胞内Ca2 水平,对脑血管有选择性扩张,改善脑缺氧。大剂量可使升高的血压降低。剂量为20~60mg口服,3次/d。子痫时可以0.5mg/h速度静点,1h后1~2mg/h静点,血压控制后改口服。
⑤酚妥拉明 (苄胺唑啉):为α肾上腺素能受体阻滞药。剂量为10~20mg溶入5%葡萄糖液100~200ml,以0.1mg/(kg·min)速度静脉点滴。
⑥硝普钠(nitroprusside):为强效血管扩张剂,它释放出NO,直接扩张血管。其代谢产物硫氰化盐使组织缺氧,代谢性酸中毒,脑水肿,对母儿均不利,只能短期用,产前用不应超过24h。剂量10mg溶于5%葡萄糖液100ml中,以0.5~0.8μg/(kg·min)速度点滴,逐渐加量至血压满意。
⑦其他:如卡托普利 (巯甲丙脯酸,captopril),因使母儿肾血流减少而致羊水过少、胎儿异常故现已不用。
(3)镇静剂:
①地西泮(安定,diazepam):10mg,肌内注射或静脉缓慢注射。
②巴比妥类药:A.异戊巴比妥(阿米妥,amobarbital,amytal)250mg肌内注射或静脉缓慢注射;B.硫喷妥钠(thiopental sodium)0.5~1g,静脉缓慢注射,但须注意喉痉挛。
③冬眠合剂(lyticcocktail):有利于抑制子痫抽搐。哌替嗪100mg,异丙嗪50mg,氯丙嗪50mg,共6ml溶于5%葡萄糖液500ml静脉点滴。紧急时可用1/2~1/3量肌内注射或溶于5%葡萄糖液10ml静脉缓推5~10min。
(4)扩容与利尿:重度先兆子痫时,血浓缩与低血容量是主要病理生理变化之一。扩容可纠正血浓缩,疏通微循环,改善脏器因灌注不足的缺氧。但毛细血管渗透性增加,易使血管内液流出血管外细胞间隙、细胞,致组织器官水肿,不恰当的扩容易发生肺与脑水肿。故现不主张扩容。扩容必须有指征:HCT>35%、全血黏度比值≥3.6~3.7、血浆黏度>1.6、中心静脉压<7cmH2O或尿比重>1.020,有心、肾功能衰竭时禁用。
扩容药物分胶体和晶体两大类,常用制品有:人血白蛋白、全血、血浆、右旋糖酐-40。
近年认为,先兆子痫患者有效血容量已存在不足,利尿将加重血液浓缩与水电解质紊乱。但对重度先兆子痫心力衰竭伴肺水肿、可疑早期急性肾衰竭和子痫脑水肿者,使用快速利尿剂如呋塞米(furosemide),或20%甘露醇(mannitol)脱水、利尿及降颅压仍为重要治疗措施。
(5)促胎肺成熟:对妊周<34周的孕妇可肌内注射地塞米松(dexamethasone,DEX)5mg,1次/12h,共4次或羊膜腔内注射地塞米松10mg一次,以促进胎儿肺成熟。
(6)终止妊娠:先兆子痫是妊娠所特有的疾病,终止妊娠后病情可好转,故以对母儿最小的损伤适时终止妊娠是从根本上治疗先兆子痫。
①终止妊娠指征:轻度先兆子痫,病情控制满意,应在妊39~40周终止妊娠;重度先兆子痫、先兆子痫伴脏器损害者,其终止妊娠指征:A.经过积极治疗24~48h无明显好转;B.妊娠36周以上,经治疗好转;C.妊娠<36周,尤其是发生早于34周的重度先兆子痫,采取非手术治疗时,需权衡母儿的利弊,经积极治疗后无好转,胎儿肺未成熟,应用DEX促肺成熟后终止妊娠。此期间密切监测母病情与胎儿状态,如发现异常,即使用DEX未达24h终止妊娠也有效果。
众所周知,孕30周以前重度先兆子痫的围生儿死亡率是很高的。近20年来产科监测手段与新生儿重点监护有长足进步,以及1994年以来广泛应用糖皮质激素促胎肺成熟后,极大地改善了早产儿预后。人们开始挑战“对远离足月的重度先兆子痫积极终止妊娠”的原则,是否能适当延长胎龄以改善围生儿病率与存活率?但上述期待疗法一定要严格选择病例,要在三级医院进行严密临床监测,能在病情有变化时即使终止妊娠,并需有完善的NICU,使<1500g的早产儿能更好存活。
子痫控制2~4h,为防止再发作或抽搐反复发作虽用足量解痉、止抽、降压药物仍未能控制者。
②终止妊娠方式:依据病情与宫颈条件而定。引产与阴道分娩:宫颈条件成熟(Bishop≥5分),可人工破膜加缩宫素静点引产。临产后注意监测产妇与胎儿。重度先兆子痫患者产程中需静点硫酸镁以防止子痫。第一产程应使孕妇保持安静,适当缩短第二产程,可做会阴侧切,胎吸或产钳助产。防治产后出血。如产程中出现异常,应及时剖宫产终止妊娠。对以下情况应剖宫产结束分娩:A.病情严重,有较重脏器损害,或不能耐受产程刺激者;B.子痫抽搐频繁或昏迷,多种药物难以控制者;C.宫颈条件不成熟而急需终止妊娠者;D.并发症及产科情况如胎盘早剥、HELLP综合征或前置胎盘、第一胎臀位、头盆不称者;E.胎盘功能减退、胎儿窘迫者。
③产后24~48h内硫酸镁及镇静剂等的使用不宜中断,术后镇痛不能忽视,以免发生子痫。需防治产后出血。
3.子痫的治疗
子痫是重度先兆子痫发展的严重阶段,对母儿危害极大,应控制抽搐后积极终止妊娠。处理如下:
(1)控制抽搐:首次以25%硫酸镁(5g)+25%葡萄糖液20ml静脉慢推5min,即1g/min;再以25%硫酸镁20ml(5g)溶于5%葡萄糖液500ml,以1g/h不超过2g/h的速度静点。期间可臀部深肌内注射硫酸镁3.5g,2次/d。同时加用安定或冬眠合剂等镇静。为降颅压,可用甘露醇或呋塞米,后者可防治肺水肿。用静脉降压药物降血压,首选硝普钠或酚妥拉明(苄胺唑啉)。
(2)防止受伤:专人护理,床沿置挡板以防跌落。如有义齿应取出并以纱布缠的压舌板置于上下臼齿间以防咬伤舌。
(3)减少各种刺激以免诱发抽搐。
(4)作各种检查了解母儿状态,并监测病情变化以便及时处理。
(5)抽搐控制后应终止妊娠。如宫颈条件不成熟,应做剖宫产结束分娩。
(6)产后仍有子痫发作的可能性,应坚持药物治疗。除镇静、降压治疗外,要继续使用硫酸镁解痉,至少至产后24h,重者至产后3天。因为用了大量硫酸镁及镇静剂需防治产后出血。患者出院时若血压仍较高,应坚持降压治疗。对先兆子痫患者要加强产后随访,包括测血压和查尿蛋白,既有利于治疗先兆子痫,又可及时发现原发高血压或肾脏疾患。
(二)预后
PIH患者的血压及蛋白尿一般于产后6周内恢复正常,少数患者血压仍高,可能与原有高血压未被发现,或有高血压家族史有关。然而,PIH为全身性血管病变,可导致重要脏器功能损害,出现严重并发症如妊高征性心脏病、肺水肿、喉水肿、肝破裂、失明、肾功能衰竭、脑水肿、脑出血、DIC等。近年提出的HELLP (hemolysis,elevated liver enzymes and low platelets)综合征(即溶血、血小板减少、肝功能异常)发病凶险,病死率很高。3%~5%妊娠妇女发生先兆子痫与子痫。