小儿肝豆状核变性
科室:传染病科,
症状:鼻衄|不自主运动|步态异常|痴呆|蛋白尿|反应迟钝|腹水|高热|
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。其特点是铜沉积在肝、脑,肾、角膜等组织,引起一系列临床症状,近年来,对本病的遗传特点、发病机制,病理变化、临床特点、早期诊断,基因诊断、治疗等方面的研究都取得很大进展。现已证明,本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道,在早期诊断,早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。
(一)发病原因
肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常病,致病基因定位于第13号染色体长臂远端。
(二)发病机制
1.发病机制
缺陷基因定位于染色体13q14.3,基因产物为P型铜转运ATP酶,基本的生化病变是铜排泄障碍,引起铜在体内各种组织中沉积,正常人自膳食中摄入的铜每天约为1~5mg,其中约40%由肠道吸收而进入血浆,很快即运送至肝脏,在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin),再进入血液循环,正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的,另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合,铜蓝蛋白是一种α-球蛋白,是肝脏铜转运的主要载体,是合成各种含铜酶的供铜者,细胞色素C氧化酶,过氧化物歧化酶,多巴胺β羟化酶等都含有铜,正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200~400mg/L(20~40mg/dl),2个月以下婴儿略低,体内的铜主要是经胆汁由大便排出,尿的排铜甚微,肝豆状核变性时,铜代谢异常主要表现为:
①胆汁排铜明显减少,间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%~40%;
②铜与铜蓝蛋白的结合率下降,由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一,既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷,进一步研究证明,HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低,减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白,因而,铜与铜蓝蛋白的结合力下降,而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降,可能是本病的基本缺陷之一,由于胆汁排铜的障碍,体内铜代谢呈正平衡,肝铜增加,铜逐渐蓄积于肝内,铜由血循环再转移到体内各种组织中,逐渐沉积在脑,肾,角膜,也可能沉积在血细胞,骨关节等组织中,过量的铜对组织有毒性作用,破坏细胞的线粒体,过氧化物小体,溶酶体等结构,造成细胞损伤,此外,本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢,血浆中铁结合球蛋白减少。
本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关,可以分为以下几个阶段:第一阶段为无症状期,自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平,此期铜主要分布于肝细胞内,与金属硫蛋白(metal thionein,MT)等蛋白质结合,第二阶段为肝损害期,铜在肝脏蓄积超过中毒水平,一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积,肝脏出现细胞变性,坏死,纤维化直至肝硬化,类似于慢性肝炎的过程;少数病人进展较快,可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变,并可伴有急性血管内溶血,第三阶段为肝外症状期,铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平,出现相应症候。
2.病理改变
(1)肝脏:肝硬化,亚急性黄色肝萎缩,电镜下可见肝细胞内线粒体异常。
(2)脑:病变主要在基底节,壳核尤甚,大脑皮质,丘脑,红核,黑质,脑桥均可受累。
多发生于10~25岁,可早至3岁或迟至50岁以后发病,首发症状在小年龄组以肝脏症状多见,在大年龄组以神经症状多见,少数病例以精神症状,急性溶血,骨骼改变,肾脏损害,肌肉痛,皮肤色素沉着为首发症状。
1.肝损害 各年龄均可见,但发病年龄愈小,出现肝损害的可能性愈大,常见症状是易疲劳,纳差,发热等;以后可渐出现肝区痛,肝大,黄疸,脾大,肝硬化等,这些表现易与其他肝病(如肝炎等)混淆。
2.神经症状 主要是锥体外系症状,常见表现有动作不协调,震颤,舞蹈,手足徐动,肌张力不全,语言含混,语速缓慢,吞咽困难,流涎,步态异常,共济失调等,可出现大脑皮质或丘脑受累的症状,如锥体束征,癫痫发作,肥胖,高血压等。
3.精神症状 主要有情感淡漠,抑郁,强哭强笑,动作及行为异常,少数病人有妄想,幻觉及人格改变,当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他精神病。
4.眼部症状 角膜色素环(K-F环)系铜沉积于角膜后弹力层所致,呈金棕色,棕绿色,棕灰色或金黄色,早期需借助裂隙灯始能发现,角膜K-F环是诊断本病的重要依据。
5.肾脏症状 近端肾小管和肾小球受累可出现肾小管重吸收障碍,出现肾性糖尿,氨基酸尿,蛋白尿,血尿等,或可出现Fanconi综合征。
6.其他症状 少数患者可出现血液系统,骨骼系统及皮肤等处的受累,发生急性溶血,出血,骨质疏松,骨(软骨)变性,关节畸形等。
(一)治疗
原则是促进铜的排泄及减少铜的吸收,建立铜代谢的负平衡。
1.驱铜治疗 主要使用螯合剂。
(1)青霉胺:为含巯基的氨基酸,是一种强效的金属络合剂,可螯合铜自尿排出,剂量每天为20~30mg/kg,症状明显改善后可逐渐减量并定期监测肝功能,血铜,尿铜,症状复发者应恢复原量,一般需终身服药,副作用有:
①恶心,呕吐,食欲不振。
②发热,皮疹,淋巴结肿大,关节痛。
③自身免疫性疾病,如类风湿,红斑狼疮,重症肌无力,淋巴瘤等。
④维生素B6缺乏,大约10%患者不能耐受该药。
(2)二巯丙醇:青霉胺不能耐受者可以选用,每天2.5~5mg/kg,分1~2次肌注,每1~2周为一疗程,停药1~2周可重复治疗,疗效较差。
(3)其他:二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)需静脉给药,曲恩汀疗效也较理想,但药源困难。
2.锌剂 阻止铜在肠道的吸收并促进铜的排泄,常用硫酸锌或醋酸锌口服,疗效肯定,副作用轻微,近年来日益受到重视,硫酸锌剂量一般为135~600mg/d,分3次服,醋酸锌每次量为25mg元素锌,4次/d。
3.饮食疗法 避免进食含铜高的食物,如坚果,豌豆,软体动物,巧克力等。
4.对症治疗 根据神经精神方面的不同症状可选用苯海索(安坦),左旋多巴,安定类或抗精神病药物等。
(二)预后
取决于诊断及治疗是否及时,早期诊断,及时而正确的治疗是改善预后的关键,早期治疗尤其在症状前即开始治疗,则绝大多数预后良好,否则预后不良。
是否为缺陷基因携带者可检出本症杂合子,以便做遗传咨询;本病产前诊断已有可能,必要时可终止妊娠。
诊断
肝豆状核变性的诊断主要根据临床特点和实验室检查,如有阳性家族史则诊断更易确立,儿童或青少年出现以下症状时应想到本病的可能:
1.原因不明的锥体外系或其他神经症状或原因不明的精神,行为异常。
2.原因不明的肝病。
3.原因不明的急性溶血危象。
4.原因不明的肾小管功能不全或骨骼改变。
怀疑本病时应首先检查角膜K-F环及上述实验室检查,多数能够确诊,仍不能确诊者必要时可行放射性铜测定及肝活检测肝组织铜含量,如为阳性则有助于诊断。
鉴别诊断
血铜蓝蛋白减低也可见于肾病综合征,蛋白缺乏性营养不良,吸收不良综合征,慢性肝炎等;尿铜增加除见于本病外,还见于胆道梗阻和肾病综合征,应注意鉴别,如果不能确诊,可考虑做肝穿刺测定肝铜定量,或做核素检查,以明确鉴别诊断。
脾大,肝硬化,锥体束征,癫痫发作,肥胖,高血压,肾性糖尿,氨基酸尿,蛋白尿,血尿,可出现Fanconi综合征,发生急性溶血,出血,骨质疏松,骨(软骨)变性,关节畸形,可致严重肝功能衰竭,在数周内死亡,可并发溶血性贫血和失血性贫血,脾功能亢进性贫血等。